Najstarsza wzmianka źródłowa o Wrześni pochodzi z 1256 r. Września jako miasto - civitas - po raz pierwszy została wymieniona w liście biskupa krakowskiego Bodzanty z rodu Porajów w 1357 r., a więc prawa miejskie musiała otrzymać przed 1357 r. Nazwa miasta wywodzi się prawdopodobnie od wrzosu, rośliny porastającej okoliczne łąki. Września była miastem prywatnym. Pierwszymi jej właścicielami byli Poraje - Różyce i stąd wywodzi się herb miasta, czyli biała pięciopłatkowa róża na czerwonym tle, będący rodowym herbem Porajów. Ostatnimi właścicielami Wrześni do 1841 r. była rodzina Ponińskich.

Września była miastem otwartym, nie otoczono jej murami. Do dzisiaj na planie miasta zachowały się wyraźne ślady owalnicy. Główną podstawą utrzymania mieszkańców były handel i rzemiosło. W 1656 r. miasto spalili i splądrowali Szwedzi. Prawdopodobnie spłonął wówczas pierwszy dokument lokacyjny, wobec czego ówczesny właściciel Wrześni, hrabia Zygmunt Działyński nadał miastu w 1671 r. ponownie prawa miejskie. Mieszkańcy Wrześni dzielili się na trzy grupy wyznaniowe : katolików, ewangelików i żydów. W wyniku drugiego rozbioru Polski w 1793 r. Września znalazła się w obrębie zaboru pruskiego. W latach 1807 - 1851 miasto wchodziło w skład Księstwa Warszawskiego. Po Kongresie Wiedeńskim miasto ponownie przeszło pod panowanie pruskie. W 1818 r. utworzono nowy powiat wrzesiński z siedzibą władz we Wrześni. Mieszkańcy Wrześni uczestniczyli we wszystkich powstaniach narodowych. Głośnym echem odbił się strajk dzieci wrzesińskich w obronie wiary i mowy ojców w 1901 r.

Na przełomie XIX i XX wieku nastąpił szybki rozwój gospodarczy. Powstał Polski Bank Pożyczkowy, cukrownia, elektrownia, rzeźnia. Wybudowano okazały ratusz, gimnazjum, gmach sądu i koszary. W 1912 r. zbudowano wodociągi i założono kanalizację miasta.

W wyniku Postania Wielkopolskiego Września znalazła się w granicach odrodzonej Polski. W czasie II wojny światowej miasto zostało zajęte przez Niemców i włączone w obszar tzw. Wartegau - "kraju Warty". Przez cały okres okupacji hitlerowskiej mieszkańcy Wrześni i okolic prowadzili walkę z Niemcami, ponosząc duże straty. Września została wyzwolona 22.01.1945 r. Po wojnie życie w mieście powoli wracało do normy. W budynku byłej szkoły pruskiej utworzono Muzeum Regionalne im. Dzieci Wrzesińskich.